潮新闻记者  严粒粒  曾杨希  丁珊 记者  骆盈颖   通讯员  薛雅文

　　这是一个颠覆工业领域140年来传统工艺的科研成果——

　　北京时间10月28日凌晨，中国科学院大学杭州高等研究院张夏衡团队的最新研究成果——Direct deaminative functionalization with N-nitroamines（《N-硝基胺介导的直接脱氨官能团化》）登上国际顶刊Nature。

　　论文从投稿到刊发，不到50天，四位审稿人一致高度认可。辉瑞公司高级研发总监斯科特·巴格利罕见地打破了期刊匿名审稿传统，实名点赞，称其是“真正的杰作”。

　　这一成果何以得到如此广泛的高评价、高关注？

　　“科学是很严谨的，不应该‘造神’。”深思熟虑后，低调、不善言辞的“85后”张夏衡还是决定和大家聊一聊。

　　又爱又恨的“炸药包”

　　N-硝基胺介导的直接脱氨官能团化，是张夏衡团队创新性提出的一种“直接脱氨”策略，能实现对芳香胺类化合物的高效、安全转化，为许多化合物合成开辟了更经济、更环保的技术路径。

　　作为化学界的核心构架之一，芳香胺是块“百搭积木”，可以用于合成各式各样的化合物。“但是为了有效利用芳香胺类化合物进行脱氨官能团化（记者注：通过化学反应去除芳香胺分子中的氨基，并在原位引入其他功能性基团的过程），过去的140年中，化工界通常采用传统的桑德迈尔反应路径，先将芳香胺加工成名为‘重氮盐’的中间体，再利用重氮化合物的高反应活性开展后续转化。”张夏衡说。

　　整个过程有效，但代价也极高。

　　由于反应过程通常需要加入合适比例的金属铜，大量破坏生态环境的重金属废水进而生成，回收处理难度大、成本高。

　　更重要的是，重氮盐危险得像个“炸药包”。“它化学性质不稳定，对冲击、摩擦或温度变化都比较敏感，通常需要在0—5摄氏度的环境下制备，以防止其快速分解。”张夏衡解释道。

　　这些年来，从实验室到工厂，重氮盐失控造成的大大小小爆炸不计其数。轻则玻璃瓶里“蹿”一下，重则造成人员伤亡，炸毁楼房。重氮化反应因此被各国视为“危险操作”。

　　高危险和高污染，直接转化成了巨额成本。

　　有业内人士计算：根据工程文献的成本模型估算，一个用于处理公斤级重氮盐的专用设施，其安全相关的成本支出（防爆墙、远程操作系统、紧急淬火罐）可能是标准化学合成厂的6到20倍。

　　“直接脱氨”相对更安全，也更经济。绕过桑德迈尔反应，在常规环境下，就能利用芳香胺化合物合成各式各样的工业产品。铜废水和危险的重氮化合物没有了，成本也大为降低。

　　“它比桑德迈尔反应更通用。”张夏衡团队发现这个反应“不挑食”，几乎适用于所有类型的药用杂芳胺及电性、结构各异的苯胺衍生物，也不受氨基位置限制。这意味着它能合成的化合物数量和效率大大超出桑德迈尔反应。

　　张夏衡团队还进一步升级技术，创造出了“一锅法脱氨交叉偶联策略”，大大简化了复杂分子的构建步骤。这相当于只需将各种原料一起“丢”进一个反应容器，出来直接变“成品”，中间成本又少了。

　　“例如，我们研究了治疗关节炎的依托考昔，制备步骤可以从传统的5步缩减至3步一锅反应，并得到十分可观的产率。”至于操作难度，用张夏衡的话说，“简单到工厂工人只要拿着化学配方单子，完全可以复制。”

　　据悉，在论文发出前，“直接脱氨”策略已经于2023年底前后申请了多项专利。相较于实验室的“克级”成果，公斤级生产已经完成，这证明了技术规模化的应用潜力。吨级规模生产研究测试正在与合作的公司试验中。

　　一条前无古人的路

　　芳香胺化合物的转化，一直是化学科研界的热门赛道。合理脱除，或者说修饰芳香胺上的氨基是关键。

　　自1884年桑德迈尔反应诞生后，人们一直在寻找更好的“脱氨”法。仅张夏衡团队的论文中，就罗列了近3年各国科学家发出的多篇成果。有的反应兼容性不够，可制备的化合物太有限；有的安全性提高了，污染率还有很大的优化空间……

　　张夏衡团队的成果一经发出，学界大喜。

　　他曾经的导师、诺贝尔化学奖得主大卫·麦克米伦第一时间发来邮件祝贺。

　　可以说，作为一种全新范式，“直接脱氨”策略走了条“前无古人”的路。

　　它很简单。其反应机理和重氮盐脱氨路径较为类似。而重氮盐脱氨反应是大学有机化学教科书中的基础内容，甚至是高中生会接触到的概念。试验需要用的硝酸也很常规。

　　而激发“直接脱氨”的关键成分——N-硝基胺，早在1893年就被德国科学家鉴定发现，并写了论文。奇怪的是一百多年来，竟然没什么人发现它的妙处。这也是这项成果会被认为“迟到了一百年”的原因。

　　凭什么是张夏衡？

　　人们好奇：这是不是巧合或是“天才”的故事。

　　“其实整个过程只是按部就班，一点也不特别。”张夏衡说。

　　没有闭门造车，要发展推动社会进步的科学，需要“上接天线，下接地气”。

　　从2021年回国开始，张夏衡一直在研究“脱氨”相关技术。优化芳香胺转化只是他的研究方向之一。2021年，张夏衡进入国科大杭高院后，常在单位组织下走访企业、了解一线难题。2022年，一家医药化工原材料行业的企业得知张夏衡团队的研究方向刚好匹配，便向他发起“降本增效”的求助。

　　“当时企业正在做一个项目，需要用重氮化生产200吨的某种药物中间体。可是重金属铜污染处理成本大大超过了原料成本。因为芳香胺‘脱氨’一直没进展，学生又想赶紧出论文毕业，我们几乎都要放弃这个方向了。但是做科研，不能只管发文章，既然企业有需求，大家商量了一下，决定再坚持坚持。”张夏衡坦言。

　　做科研，这个世界上最快的捷径就是不走任何捷径。

　　“只有把所有成分都分析清楚，从源头机理分析，才可以把反应调控好。”张夏衡抓住N-硝基胺深入做研究，2023年初，实验已经有了初步成效。团队沉住气，继续花费2年半多的时间勤恳试验，在理论验证、精细操作等方面做了大量努力，尽可能完善工作。

　　距离诺贝尔奖有多远

　　任何一项开创性技术从实验室走向产业化，都需要经历一个持续优化与完善的过程。

　　N-硝基胺是制作炸药的成分，性能稳定却有一定危险性，虽然在目前的反应体系中，该物种是瞬态形成，没有累积，但在工业放大过程中，仍然需要控制其热量累积、机械摩擦等因素；在制药工业等领域应用，可能伴生的亚硝胺类致癌性杂质的处理需重点关注；当前使用的溶剂并非最优，不能停止寻找替代品……

　　张夏衡清楚：“‘直接脱氨’策略目前只是和传统桑德迈尔反应进行互补，还不能完全替代。项目只取得了阶段性成果，还有许多有待优化的地方。”

　　与科学家的谨慎不同，网友的情绪高涨得多。

　　张夏衡是个“科研宅男”，“从来不刷社交媒体，经常整周泡在实验室，从早上待到深夜。”要不是朋友不停发来信息，他也不知道这么多网友夸他“做了个诺奖级成果”。

　　“谢谢厚爱和关注。”张夏衡有些不好意思，“可是，大家对诺贝尔奖有一些误解。诺贝尔奖历史上，一项成果在刚发表阶段，是根本够不上诺贝尔奖的。任何实验室规模的科学研究都需要经过长期积累验证，并且得到全球工业界的认可，可能是几年，也可能是几十年。我们还有很长的路要走。”

　　至于总结经验，他想了半天，蹦出两个词——“坚持”和“感谢”。

　　的确，因为坚持求真务实、敢于质疑的科学精神，张夏衡才能挑战一个沿用了140年的传统工艺。

　　他还认为，自己是“被许多人托举着做出了成绩”，“成果属于大家”。

　　科研之路，道阻且长。遇到挫折时，张夏衡喜欢读杨振宁、施一公等中国科学家的成长故事，寻找信念和方向。“相比他们，我们青年科研人有幸生活在今天，得到了很多。将个人对科学的追求融入国家需求，是我们应做的回报。”

　　科技是国家强盛之基。从一年一度的“诺贝尔奖躁动”，到对张夏衡的高度关注，从某种程度上都折射了一种大众自信与美好愿景。1987年出生的张夏衡是团队中年纪最大的。这群年轻人的成功，似乎预示着一个充满希望的新篇章即将开启。